Angelehnt an das Horroruniversum von H.P.Lovecraft und den Stil von Stanley Kubrik spielt Shadow Over Isloation im Georgia des Jahres 1984. Nach 17 Jahren Abwesenheit besucht der Protagonist Ryan Kappel erstmals wieder die Farm seiner Tante, die er übergangsweise übernehmen soll. Vor Ort entdeckt Ryan eine geheime Kammer, hinter der sich das Geheimnis einer inzwischen aufgelösten Firma verbirgt. Und diese hat eine dunkle Geschichte ...

Mit einem sogenannten "Graue Zellen"-Modus soll der Spieler unter anderem Schlüsse über Geschehnisse ziehen können. Dabei verbindet er Beobachtungen zu Theorien. Die Entwickler versprechen ein nicht-lineares Spielerlebnis mit unterschiedlichen Pfaden.  Als Spielzeit werden mehr als vier Stunden angegeben, Nebengeschichten sollen diese Zeit verlängern.